騰蛟稍長，便隨父就讀。父訓課極嚴，有一天問書不解，父怒，舉石硯擊騰蛟的頭，並責罵說：「子不受教，擊死無悔。」於是騰蛟奮志不懈，考取了秀才，「歲試拔前茅」。但參加省裡的鄉試落第，在科試中，因文章刺傷時政，被置四等，父聞大怒，母親廖夫人暗中使人報知，叫他不要回家。騰蛟於是躲在賣書的李靜溪先生家含淚攻讀。後前往內江投奔堂兄起蛟，想找兄長謀職。起蛟知道他的來意，想刺激他以求進取，便責令守門人不准他進門，送他一本《百中經》和銅錢一貫。騰蛟感到慚愧，便回到家鄉，屏跡於郡郭外南泉山天香閣，刻苦攻讀，晝夜不懈，磨練自己的志氣。
明天啟元年(公元1621年)，貴州鄉試，由於父親去世，家境中落貧窮，騰蛟「苦乏資斧」，猶豫很久，幸得書店李靜溪先生解囊相助，才啟程跋涉赴省會試，考取舉人。初任山西榆次縣教諭，後歷任山西介休、汾陽，河南南陽，陝西大興等縣縣令。騰蛟治理南陽，「土寇」作亂，他採用"剿撫"的安民政策，曾親自單騎往撫降敵，使四境得安，由是知名。
崇幀十一年(公元1638年)，朝廷提拔他任兵部職方主事，晉升員外郎。十二月調山西口北兵備道。崇幀十五年春，奉命出任湖北鄖陽兵備道。後「遭母憂」，辭官歸里。孝服除後，起任淮徐兵備道。所在任內，皆以「才諝精敏」，廉明、勤政、愛民著稱。
崇幀十六年(公元1643年)三月，督部史可法極力推薦，超拜他任右僉都御史，代王聚奎巡撫湖廣。左師指左良玉，駐紮湖廣的總兵官，手握重兵。當時湖北盡為農民義軍所佔領，僅存武昌一郡，左良玉大軍素無紀律，將兵驕橫。人勸騰蛟勿往，騰蛟說："國家養仕設官，原以救傾危之急，當立千萬年不朽之功；今日偷生畏死，豈人臣之責乎?"遂慷慨赴任。到任之後，他終日盡瘁邊事，不問利害。而左良玉亦服騰蛟威望，傾心接納，得以相安。次年春，遣將惠登相，毛憲文恢復德安府及隨州，武昌得以穩定。
清軍入關，定都北京後，採取了殘暴的民族壓迫政策，一方面拉攏漢族官僚地主，共同鎮壓農民起義軍；一方面迫使北京漢族居民遷離北京，並頒布圈地令、剃髮令、逃人法，企圖用暴力統治中國，因而使民族矛盾進一步激化。
順治元年(公元1644年)五月，明朝一部分官僚地主在南京擁立福王建立弘光政權，以「復故土以光祖業」相號召，抵抗清軍南下。大江南北官兵紛紛響應，各地人民群眾，把恢復祖國的河山，拯救人民的希望，都寄託在這個政權的身上。但弘光朝廷內部腐化，福王只知享樂，封建統治者內部存在著嚴重的黨爭，政權極不穩固。同年六月，福王詔書至楚，當時左良玉駐軍漢陽府，擁有七八萬軍隊，他的部下有異議，遲遲不肯開讀詔書，有意東下干預朝政。騰蛟說：「社稷安危，系此一舉。倘不奉詔，吾當以死殉之。」持一劍往良玉住所。當時左良玉的正紀官盧鼎也力陳國家禍福，對左良玉曉以大義，才如禮開讀詔書，使政局暫時安定下來。同年八月，福王命加騰蛟兵部右待郎，兼撫湖南。冬十一月，覆命騰蛟以原官總督湖廣、四川、雲南、貴州、廣西軍務。不久，左良玉又以"清君側"為名，擬出兵東下，誅討東閣大學士馬士英和兵部尚書阮大鉞，發動內戰，自相殘毀。騰蛟為了顧全抗清大局，竭力勸阻。良玉不聽，反而大肆擄掠，大殺城中人民，並脅迫騰蛟同行。舟至漢陽門，騰蛟乘機躍入江水，漂十餘裡，被漁船救起。遠近人民認為騰蛟入水三晝夜不死，必有神靈保佑，由是人民更加信服他。後騰蛟繞道瀏陽到達湖南長沙，召集部屬，商議抗清戰守之策。令堵胤錫為湖北巡撫，傅上瑞為湖南巡撫，章曠為總督監軍……調副將黃朝宣、張先壁、劉承胤所帶士兵，先後聚集長沙，兵勢稍振。而這時左良玉已在九江途中病死，其子左夢庚後來降清。
順治二年(公元1645年)五月，清軍佔領南京，福王被俘，弘光政權覆滅。接著江南蘇松所屬各城鎮先後被清軍佔領。同年四月，唐王朱聿鍵即位於福州，號隆武。唐王居南陽時，素知騰蛟賢，委以重任，加騰蛟督師的官銜。
這年四月，李自成遇害，農民軍殘餘部分別由郝搖旗、劉體仁、袁宗第及李錦、高一功等領導。共約四五十萬人，向荊襄進發。義軍紀律嚴明，得到當地人民的擁護。他們驟然失去主帥，認識到大敵當前，應該聯合明朝官軍，共同抗禦清兵。農民軍由岳州到湘陰，節節向南移動，距長沙百餘里，不與明軍爭鋒，並通知明軍，願歸順何騰蛟統帥，表示希望彼此團結，共禦強敵。何騰蛟便派部將萬大鵬帶領數騎前往郝搖旗營中商量合作條件。搖旗等大喜，便帶領5萬農民軍至長沙。騰蛟開誠撫慰，宴飲盡歡，並犒賞官牛酒。搖旗便召集袁宗第、藺養成、牛有勇等率義軍來歸。騰蛟兵力驟增10餘萬，聲威大震。
不久，李錦、高一功擁眾數十萬逼常德，騰蛟令堵胤錫接納，安置在荊州。李錦從此一心跟隨騰蛟，農民數十萬大軍悉歸騰蛟節制。後又有明將盧鼎、馬進忠、王允成等部亦聽命於騰蛟。諸軍彙集，號稱百萬。唐王立拜騰蛟為東閣大學士兼兵部尚書，封定興伯，總督豫、楚、秦、蜀、粵軍務，仍督師。並飭令先收復江西，然後收復南部。何騰蛟指揮農民軍約10萬餘人，駐湖南各地，擔負起抗禦清兵進攻的重任。在湖廣北部的李錦、高一功所帶領的18營共30多萬人，改名忠貞營，歸堵胤錫管轄。何騰蛟把這些農民軍略加改編，仍由原來的農民軍將領統率，分別駐紮湖廣荊襄一帶，總號十三鎮，即人們所稱道的荊襄十三家軍。他們不久又和川東各地農民軍緊密地聯繫，發展而為夔東十三家軍，在抗請戰爭中牽制了相當數量的清軍兵力。
荊襄十三家軍與明軍聯合後，明軍的聲勢突然強大。1646年春天，清政府派兵進攻湖廣，何騰蛟領大軍由長沙出發，大敗清軍於岳州，不久在籐溪、湘陰等地打了幾次勝仗，使清軍一時不能再向南侵入，隆武政權在福州得以從容立國。
何騰蛟鎮守長沙三年，軍紀嚴明，兵將不敢違抗。當時瘟疫流行，他"吊死問孤"、"博施勸諭"，百姓暫時得到復甦。而他自己吃粗糧、野菜，穿補綴的衣服。當時軍餉不足，他委任章曠創辦義餉，增加地租，預征兩年軍糧，查抄富戶財產，開設鑄局鑄錢，抽鹽稅等以資助軍餉。難能可貴的是在兵荒馬亂中修建文場，開科取士，使兩湖之地，不廢弦歌，政局得以暫時穩定。
1646年8月，隆武帝及皇后在汀州不幸被清軍所俘，死於福州。消息傳來，騰蛟大為悲痛，厲兵保境如平時。
當隆武帝殉國的消息傳到梧州，廣西巡撫瞿式耜等立即返回肇慶擁立桂王朱由榔即位，改年號為永曆，拜騰蛟為武英殿大學士，加太子太保。當時，王進才守益陽，聞清軍漸逼，退出益陽，還守長沙。這時騰蛟處境十分困難。
1647年2月，清兵逼廣東，桂王自肇慶逃到梧州，清軍迅速攻下梧州，桂王再奔至桂林。這時，只有大學士瞿式耜堅守桂林，頑強抵抗，桂林才得以保全。當時湖湘一帶，總督何騰蛟的部將及率領的荊襄十三家軍與清軍頑強的戰鬥起到了前衛作用。
這時，懷有野心的武岡總兵官劉承胤挾持桂王由桂林出走到全州，三月到武岡，由瞿式耜留守桂林。當時漢奸孔有德率領清軍大舉進攻長沙，馬進忠、王進才等紛紛潰退。何騰蛟勢孤，單騎走衡州。長沙、湘陰俱失，五月騰蛟至永州，不久，退駐白牙市(今湖南安東縣)。
八月十三日，清兵破武岡，劉承胤以城降。桂王攜帶官眷奔靖州，九月返桂林。而城中只有焦璉一軍，騰蛟慮勢孤，率趙印選、胡一青入城相助。正危急時，南安侯郝搖旗忽擁眾萬餘至，上下震動。搖旗與焦璉部將角鬥，恰逢盧鼎亦帶兵至。騰蛟從中調解，使桂林得以安定。於是騰蛟派遣焦璉、郝搖旗、盧鼎、趙印選、胡一青各營分別守興安、靈川、義寧諸州縣，兵勢稍振。
十一月，清兵逼全州，騰蛟督五將共同禦敵，親自到營溶江口。次年二月，清軍由湖南席捲而下，佔領全州、興安。郝搖旗敗走桂林，挾桂王走柳州又奔南寧。三月，騰蛟在永寧聞訊，重返桂林。四月初六，騰蛟督焦璉、胡一青等分三門拒守，騰蛟督諸軍鏖戰，居中指揮。胡一青率將士，揮戟衝鋒陷陣，叱吒撼山嶽，清軍被擊退。騰蛟尾隨至岩關，身先士卒，大戰於興安的三里橋。清軍列陣塘鋪營，漫布山谷，以四股侵入，騰蛟命趙印選率五司將士奮勇當先，多有斬獲。直至酉刻，胡一青仍率兵繼續戰鬥，至三里橋，諸將踴躍，無不以一當百，清軍再退至興安。初八日，騰蛟督諸將前至鳳凰坪距三里許與清軍大戰於松林。清軍伏兵炮聲隆隆。騰蛟令四路出擊，命趙印選、胡一青率諸標鎮往來衝殺，鏖戰良久，望之如在奔雷急電之中。標鎮周金湯、熊朝佐奉令從鳳凰坪左山橫擊，清軍大敗，死者山積，鸞橋之水為之不流。十六日，清軍退走。
五月十五日，騰蛟指揮三軍進攻全州城，自辰至酉，炮傷敵副參顧有能等45人。二十六日夜令趙印選督全營攻北關，焦璉督全營襲南關，蒲鎮一營攻西關。次日卯刻胡一青先登城，生擒清巡撫李懋祖，押送桂林斬首。各營相繼攻入，悉斬清軍精銳。這次戰役，八次大戰，五次進攻，收復了全州。史稱"全州大捷 "。六月，江西的清降將金聲桓、廣州的清降將李成棟先後反正，據地歸附，聲勢復振。在湖南的清軍逐漸退去。秋七月，騰蛟進駐全州。八月，桂王自梧州入肇慶。騰蛟再派遣曹志建、盧鼎、焦璉、趙印選等率軍攻永州。圍三月，大小36戰，至十一月，攻佔永州。接著不久，連克寶慶、衡州、常德，以前所失的土地，漸次恢復，幾乎收復了湖南全境，抗清聲勢為之大振。這時，廣東、四川等地的抗清鬥爭再起。清軍後方的榆園軍、呂梁山的起義軍和關中農民義軍都發動了廣泛的攻勢，一時間，永曆政權控制的區域擴大到了雲南、貴州、廣西、湖南、江西、四川、廣東7省，出現了南明時期第一次抗清高潮。
但由於永曆政權內部黨派紛爭，矛盾重重，農民軍也受排擠打擊，不能團結對敵，這就給清軍以喘息的機會。加以南明軍中軍心渙散，紀律廢弛，將帥、士卒怯懦貪鄙，不接受何騰蛟調遣約束，各路軍馬各行其事，嚴重地削弱了戰鬥力，以致在以後的爭戰中，馬進忠燒常德走武岡，王進才放棄寶慶逃走，各郡邑守將聞風潰逃。騰蛟當時駐衡州，十分驚駭，看到千里一空，憂心如焚。順治六年(公元1649年)正月，騰蛟檄召馬進忠由益陽出兵長沙，並親往忠貞營，邀李錦入衡州，其時只帶隨身30名士兵前往。然而李錦已往東開拔，騰蛟即尾隨至湘潭。湘潭已是一座空城，李錦棄守離開了。騰蛟便進駐危城之中。是時諸將都去增援江西，金聲桓、黃飛鸞又已調往全州。馬進忠聽到騰蛟輕身獨往，隨即遣將追護，但已來不及。漢奸孔有德探知騰蛟在湘潭空城的消息，晝夜兼程追至城下，派降將徐勇以輕騎突入湘潭。率眾羅拜勸騰蛟投降。徐勇原是左良玉部將，曾追隨過騰蛟，騰蛟見其為虎作倀，怒火中燒，罵不絕口，舉劍要砍徐勇，徐勇只好退避。十九日曉起，營壘皆空，騰蛟方巾便服坐堂上，流淚痛心地說："五年督師，心血嘔盡，而結果落得這樣地步，這難道是天意嗎?"清軍從四面八方湧來，簇擁騰蛟而去，將他安置在城外慧德庵中。明將宣威將軍楊一營不知騰蛟去處，想尋找救護他，曾7次冒險單騎入危城尋訪，終不可得，競被流矢擊中殉難。滿洲貴族固山額真佟養和延請騰蛟談話，勸他歸順滿清。騰蛟膝地而坐，一言不發。清軍將他的家屬40餘口(包括他的繼母孫大夫人及正妻徐夫人在內)帶來脅迫他投降。騰蛟不動聲色地說："老母耄矣，余無足惜，一惟命。"又強迫他投降，他說："我國不幸，大臣被擄，我肩負大明三百年綱常的重任，豈能以一身事奉兩主?我是個血性男子，百折不回，你們為何還吝惜一劍，不把我殺死?"佟養和見他意志堅決，不可動搖，便退出。騰蛟居庵中，正襟危坐，談笑自若，幾次請他不去，幾次饋送飲食不吃。有一天，庵中一僧將一缽清水獻給他喝，他馬上用手揮去說："煩勞大和尚，為我另取一壺江心水，飲了好上路。"僧人立即舀來一缽江心水奉上，騰蛟接過，望南流淚說："這江水自衡山流來，是桂王那裡流來的水啊！這水可以洗滌我的腸胃，死了也好瞑目。"騰蛟飲了江水絕食七天沒有死。佟養和再派人來勸降，他拒絕說："孔曰成仁，孟曰取義，衣帶之遺，彼則行之，我則繼之，吾志決矣，勿復多言。"佟養和嘆息道："真是個硬漢，他的志向是不能改變的了。"又不忍心殺他，便給他一捆絲繩，一面汗巾，由他自裁。當時微雨初過，他從容慢步，一面以袖拂巾，一面吟七律(絕命詩)一首：
天乎人事苦難留，眉鎖湘江水不流。
煉石有心嗟一木，凌雲無計慰三洲。
河山赤地風悲角，社稷懷人雨溢秋。
盡瘁未能時已逝，年年鵑血染宗周。
此詩表達了他悲亡國的沉痛心情和至死不渝的民族氣節，以及對祖國人民和三湘父老兄弟的深切懷念。
何騰蛟遂自縊於流水大埠橋邊[時已醜(公元1649年)春正月二十六日]，終年58歲。舉家40餘口同時被殘暴的清軍殺害。騰蛟死難噩耗傳出後，湖南各郡縣的老百姓，莫不流涕哀悼。桂王聞訊，令三軍縞素，望祭痛哭，三軍皆哭，聲聞數里。遂追贈何騰蛟為"中湘王"，謚號文烈，設位於肇慶天馬寺，並授其子何文瑞為僉都御史，襲定興侯。
龍的部落
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